Los 49ers comenzaron a jugar en 1946 como socios fundadores de la All-America Football Conference (AAFC) y se unieron a la NFL en 1950, después de que la AAFC se fusionara con ella. El equipo fue la primera franquicia de la NFL en ganar 5 Superbowls. En la actualidad es el segundo en número de títulos, superado por los Pittsburgh Steelers (6) y empatado con los Dallas Cowboys, con 5 cada uno. Era el único equipo (hasta el Super Bowl XLVII) que no habia perdido ni un sólo Super Bowl además haber ganado más de uno.
Durante los años 80 y principios de los 90 formó una gran dinastía que le otorgó 5 triunfos en el Superbowl, cuatro de ellos duarante los 80. Los 49ers ganaron 10 partidos o más durante 16 temporadas seguidas. Principalmente notables fueron los equipos de las temporadas 1984 y 1989. En estos equipos jugaron Joe Montana, 3 veces MVP del Superbowl (XVI, XIX y XXIV); Ronnie Lott, pro-bowler durante toda su carrera; Steve Young, MVP del Superbowl XXIX y que mantiene el mejor promedio de Quarteback rating de la liga y Jerry Rice, MVP del Superbowl XXIII y líder de touchdowns de la liga.
En la temporada del 2012 los 49ers llegaron a su sexto Super domingo, el Super Bowl XLVII, contra los Baltimore Ravens o el Harbaugh Bowl que enfrentó a los coaches y hermanos Jim y John Harbaugh. Los niners perdieron su primer Super Bowl al caer por 34-31 ante los Ravens
El nombre de 49ers viene del nombre dado a los buscadores de oro que llegaron al norte de California en 1849 durante la llamada Fiebre del Oro.
